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Pharma InnovationDestaques Empresas & NegóciosMercado brasileiro de Cannabis medicinal começa a se materializar

Mercado brasileiro de Cannabis medicinal começa a se materializar

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Regulamentação e desafios técnicos determinarão o ritmo de novos desenvolvimentos

Por Estela Mendonça

Em dezembro do ano passado, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou a resolução (RDC 327/2019), que criou a categoria “produtos de Cannabis” e possibilita a produção e comercialização desses produtos no Brasil, bem como dispõe sobre os procedimentos para a concessão da autorização sanitária para a fabricação e a importação e estabelece requisitos para a comercialização, prescrição, a dispensação, o monitoramento e a fiscalização de produtos de Cannabis para fins medicinais.

Segundo a resolução, a comercialização será feita exclusivamente mediante receita médica de controle especial. Nas formulações com concentração de tetra-hidrocanabinol (THC) de até 0,2%, o produto deverá ser prescrito por meio de receituário tipo B, com numeração fornecida pela Vigilância Sanitária local e renovação de receita em até 60 dias. Já os produtos com concentrações de THC superiores a 0,2% só poderão ser prescritos a pacientes terminais ou que tenham esgotado as alternativas terapêuticas de tratamento. Nesse caso, o receituário para prescrição será do tipo A, com validade de 30 dias, fornecido pela Vigilância Sanitária local.

Mercado engatinha

Em abril deste ano, foi liberada a autorização sanitária para a comercialização do primeiro produto à base de Cannabis no país para a empresa paranaense Prati-Donaduzzi, com o insumo importado, considerando que o plantio para fins medicinais no Brasil ainda é proibido.

Enquanto a produção brasileira não se estabelece, muitos pacientes brasileiros ainda dependem exclusivamente das importações de países que contam com laboratórios especializados, entre eles Estados Unidos, Canadá, Alemanha, Reino Unido, Holanda, Áustria, Israel, Uruguai e Chile. De acordo com a Anvisa, durante o ano passado foram importadas 18.921 unidades de medicamentos derivados da Cannabis. Este ano, somente entre janeiro e junho, os itens importados chegaram a 16.152.

Tramitação no Congresso

Embora a publicação da RDC 327/2019 signifique um avanço para o desenvolvimento do mercado nacional, o futuro da Cannabis no Brasil depende ainda do Projeto de Lei 399/2015, que irá regulamentar cultivo, processamento, pesquisa, produção e comercialização de produtos à base de Cannabis para fins medicinais e industriais. Em reunião realizada no início de setembro pela Comissão Especial sobre Medicamentos Formulados com Cannabis da Câmara dos Deputados para debater o PL, o deputado Luciano Ducci (PSB/PR), que é relator do substitutivo ao PL 399/2015, disse que a discussão hoje não é mais sobre se a liberação da Cannabis medicinal é boa ou ruim. “Desde 2014, o Brasil já tem esses produtos na prateleira. A questão, agora, é diminuir o custo e oportunizar que o país possa ser um novo player no mercado nacional e internacional nessas questões que envolvem tanto o uso medicinal quanto o uso industrial. Precisamos fazer pesquisas para avançar ainda mais”.

Ducci acredita que o Brasil tem plena capacidade de plantar e também de fabricar os produtos para a área medicinal, de pesquisa e indústria. “É uma discussão sem lógica e muito distorcida em relação a tudo o que acontece no mundo. Será que esses mais de 50 países superdesenvolvidos que estão plantando estão errados e só nós estamos certos em proibir o plantio de uma cultura (Cannabis medicinal) que será super controlada e uma outra (cânhamo) que não faz efeito (psicoativo) nenhum?”

O parlamentar estima que a redução de custo do produto industrial, que é comercializado no mercado entre R$ 2 mil e R$ 3 mil a dosagem mensal poderia sair pela metade do preço.  Além da redução de custo, com uma produção nacional organizada, a qualidade e a certificação dos produtos teria um melhor acompanhamento. Isso evitaria também a falta de aferição de qualidade dos produtos importados, que não passam por controle no Brasil.

Pesquisas avançam

Muitas pesquisas já estão em andamento no país. A biotech Entourage Phytolab divulgou recentemente a primeira fase de testes com uma nova droga à base de CBD mais eficiente para epilepsia. A fórmula foi criada a partir da diluição do extrato de Cannabis em um óleo.

Segundo a Entourage Phytolab, a diferença entre a formulação nova e as disponíveis é a combinação de seus componentes, melhorando a absorção do medicamento no organismo.

Comparada à geração atual de drogas à base de canabidiol, essa nova formulação aumenta em até duas vezes a concentração de CBD que chega ao sangue. “Geralmente, nosso organismo não absorve toda a medicação, boa parte das substâncias é perdida nesse processo”, explicou o CEO da empresa, Caio Santos Abreu, em entrevista à Revista Galileu. “No entanto, essa nova formulação entrega um aumento de 60% da absorção do medicamento”.

Desafios da formulação

De fato, os desafios enfrentados pelas empresas que decidem desenvolver produtos derivados da Cannabis no Brasil vão além da regulamentação. Kelly Bueno, responsável pelo marketing e suporte técnico dos produtos farmacêuticos da Gattefossé para a América do Sul e Central, comenta que as formulações contendo canabinoides também podem ser bastante desafiadoras.

Kelly Bueno, responsável pelo marketing e suporte técnico dos produtos farmacêuticos da Gattefossé para a América do Sul e Central

Segundo Kelly, a Gattefossé, uma empresa francesa de 140 anos, fornece excipientes inovadores e soluções para desenvolvimento de medicamentos para indústrias farmacêuticas no mundo todo e vem investindo intensamente em pesquisas para simplificar as decisões de formulação e encurtar o caminho e o tempo para o desenvolvimento de novos produtos.  O portfólio da empresa inclui solubilizantes, promotores de permeação, melhoradores de biodisponibilidade, além de lubrificantes, modificadores de liberação e veículos  para via oral, via tópica e mucosas.

Como tudo começou

A Cannabis foi introduzida na medicina ocidental no século 19, quando a planta foi usada pela primeira vez como um aditivo para medicamentos patenteados, mas na década de 1970 o desenvolvimento de terapias foi interrompido após a aprovação de leis que categorizaram a Cannabis como substância narcótica.

Em meio às restrições regulatórias, mais de 100 moléculas ativas (fitocanabinóides) da planta têm sido identificadas. Ao mesmo tempo, formas sintéticas de canabinoides, como dronabinol, nabilona e canabidiol foram desenvolvidas e comercializadas para o tratamento de náuseas associadas à quimioterapia e para convulsões mioclônicas em pacientes com dois anos de idade ou mais. Entretanto, somente em 2018 o FDA dos EUA aprovou o Epidiolex®, o primeiro fitocanabinóide purificado isolado da planta de Cannabis, indicado para formas graves de epilepsia.

“Com uma compreensão aprimorada dos benefícios medicinais e a crescente facilidade de regulamentações ao redor do mundo, há uma necessidade expressa de bases científicas para o desenvolvimento de formas de dosagens controladas e de qualidade, adequadas à idade e centradas nos pacientes, como alternativas para modos de ingestão não saudáveis, como inalar ou fumar, por exemplo”, analisa Kelly.

Canabinoides medicinais

Kelly explica que, entre as centenas de fitocanabinóides e terpenos isolados da Cannabis, duas moléculas lipofílicas se destacam: tetrahidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD), conhecidas por afetar processos fisiológicos, como humor, memória, apetite e sensação de dor. “Elas funcionam ativando os receptores endocanabinoides do sistema nervoso localizados em todo o corpo, inclusive no cérebro”.

O THC é responsável pelos efeitos eufóricos e psicoativos da Cannabis e tem aplicações como medicamento para tratamento de dores crônicas e náuseas associadas à quimioterapia. Outra indicação para o THC é o tratamento de esclerose lateral amiotrófica (ALS), inibindo a progressão da doença e alívio dos sintomas. O CBD, por outro lado, é um medicamento anti-inflamatório não psicoativo. É preferível ao THC por pacientes que precisam de tratamento para artrite, transtornos do humor e náuseas.

Baixa disponibilidade

De acordo com Kelly, estudos têm mostrado que o THC e o CBD têm biodisponibilidade oral de aproximadamente 3% a 8%, variando de acordo com a formulação e tipo de veículos usados. “A baixa biodisponibilidade é em parte atribuída à pobre solubilidade gastrointestinal. Além disso, um metabolismo de primeira passagem significativo pode ocorrer no fígado após a absorção gastrointestinal desses compostos”.

Essas propriedades, segundo Kelly, tornam os canabinoides excelentes candidatos para sistemas de liberação de medicamentos à base de lipídios (LBDDS, lipid based drug delivery system). “As formulações lipídicas podem melhorar a biodisponibilidade dos canabinoides, melhorando a solubilidade e a absorção. Entretanto, nem todos os lipídios são iguais, assim como seu impacto na permeabilidade e absorção”, afirma, acrescentando que, devido às suas propriedades únicas e versatilidade, as formulações lipídicas podem ser projetadas para lidar com vários objetivos de biodisponibilidade, como solubilização do ativo na dose pretendida, dispersão e dissolução de drogas no trato gastrointestinal, permeabilidade aprimorada entre enterócitos e janela de absorção mais ampla, além de transporte linfático aprimorado.

Kelly destaca que a Gattefossé oferece uma variedade de excipientes para atingir um ou mais desses objetivos, citando produtos como Maisine® CC, Peceol™ e Labrafil® M 1944 CS. Esses lipídios altamente purificados são adequados para formulações oleosas e podem ser usados em cápsulas e como fase oleosa em formulações autoemulsionantes. Além disso, para as formulações como tinturas e soluções orais, esses excipientes são altamente recomendados por terem um sabor neutro, não impactando no sabor final das formulações.

Excipientes por função, categoria e adequação para formas de dosagem oral

“Com a seleção cuidadosa dos excipientes em relação ao comprimento correto da cadeia de ácido graxo, ponto de fusão e propriedades de emulsificação, é possível projetar formas de dosagem sofisticadas”, garante Kelly. Sistemas de entrega de fármacos auto-emulsionantes, conhecidos como SEDDS (Self-emulsifying drug delivery system) e SMEDDS (Self-microemulsifying drug delivery system), são uma solução adequada para melhorar a entrega oral de fármacos de baixa solubilidade e baixa permeabilidade.

Absorção linfática versus hepática

O comprimento da cadeia de ácido graxo desempenha um papel fundamental na emulsificação, permeação e rota de absorção. De acordo com Kelly, os ácidos graxos de cadeia média são conhecidos pela rápida absorção hepática, enquanto os produtos que consistem em ácidos graxos de cadeia larga (LCFA, long chain fatty acids) tendem a estimular a captação linfática. O processo pode aumentar a biodisponibilidade de drogas altamente lipofílicas por meio da absorção preferencial dentro do sistema de transporte linfático, consequentemente diminuindo o metabolismo de primeira passagem da droga no fígado.

Uma vez que a absorção pela linfa significa contornar o fígado, as formulaçõescom LCFA insaturados podem ser uma estratégia promissora para os canabinoides, que são extensivamente metabolizados no fígado. Além disso, os excipientes lipídicos podem ser selecionados por suas propriedades de autoemulsificação, que se refere à propriedade única de certos lipídios que se dispersam espontaneamente por meio aquoso, formando estruturas micelares e lamelares, que são fundamentais para manter a solubilidade e melhorar a permeabilidade de drogas pouco solúveis, como os canabinoides.

Pele como via de administração

A via oral tem sido a via de administração mais comum para os produtos à base de Cannabis. Entretanto, essas moléculas podem ser empregadas também para a via tópica, em produtos como géis, cremes e pomadas. Kelly destaca que um bom conhecimento da fisiologia da pele e do papel adequado dos excipientes é essencial na formulação de produtos tópicos eficazes. “Em certos casos, os canabinoides podem ser aplicados na pele para uma função local ou transdérmica, dependendo da finalidade terapêutica. A escolha da forma farmacêutica dependerá de diversos fatores, como espalhabilidade sobre uma determinada área de superfície da pele, frequência de uso e a concentração de canabinoide pretendida”.

Com excelente tolerância cutânea, segurança e longo histórico de uso, os emulsificantes, agentes de consistência e solubilizantes da Gattefossé são adequados para formulações de uso tópico e apresentam vantagens exclusivas. Kelly cita como exemplo o Tefose® 63, uma base muito suave com precedência de uso em preparações vaginais por muitas décadas; o Gelot™ 64, capaz de emulsionar uma alta carga oleosa e Labrasol®, solubilizante e promotor de permeação que pode ser incorporado em diferentes tipos de formulações. “Também temos o Transcutol® P, excelente solubilizante e potente promotor de permeação, que é muito seguro e compatível com uma ampla gama de formas farmacêuticas”.

Excipientes por função, categoria e adequação para formas farmacêuticas tópicas

Ainda é possível trabalhar com uma associação entre Transcutol® P e outros solubilizantes Gattefossé, a fim de obter um efeito sinérgico e modular a permeação de ativos através das camadas da pele (saiba mais), incluindo THC e CBD.

Comparação na distribuição de THC nas camadas da pele entre formulações com PEG 400, Transcutol® P e Propilenoglicol

Entrega pela mucosa

Uma abordagem altamente eficaz, mas ainda pouco explorada para entrega de fármacos desafiadores é a administração pela mucosa. As possibilidades incluem as vias de administração nasal, bucal, retal e vaginal. Além de contornar os problemas com o trato gastrointestinal, não há o risco de metabolização hepática para ativos como os canabinoides,. “A administração pela mucosa é uma alternativa interessante para a administração de medicamentos a pacientes com necessidades especiais, como crianças que sofrem de convulsões recorrentes, pacientes que não podem tomar medicamentos por via oral ou que estão em cuidados paliativos, podendo receber assim medicamentos na forma de sprays nasais ou supositórios, por exemplo”, explica Kelly. “Excipientes como Labrasol®, Transcutol® HP, Lauroglycol™, Labrafac® Lipophile WL 1349, Labrafil® M 1944 e Capryol™. podem ser usados sozinhos ou em combinação, para obtenção de soluções ou dispersões de fármacos em sistemas aquosos ou microemulsões para uso sublingual ou sprays nasais”.

Excipientes lipídicos sólidos, comumente constituem a “base” ou o meio para administração de fármacos pelas vias retais ou vaginais, na forma de óvulos e supositórios. A fim de atender as diferentes necessidades no desenvolvimento dessas formas farmacêuticas, a Gattefossé desenvolveu uma ampla gama de bases de óvulos e supositórios, que são as linhas Ovucire® e Suppocire®, respectivamente. De uma maneira geral, essas formas farmacêuticas permitem entrega de fármacos em altas concentrações, com absorção mais rápida, sem riscos de metabolismo hepático ou problemas com o trato gastrointestinal.

Suporte técnico

Kelly acrescenta que os excipientes da Gattefossé apresentam excepcional capacidade de solubilização de canabinoides e garantem a solubilização da dose terapêutica, garantindo uma formulação estável e de qualidade. Além disso, a Gattefossé está preparada para fornecer suporte técnico no desenvolvimento de formulações, desde a fase pré-clínica até os estágios finais de desenvolvimento. “A Gattefossé garante suporte especializado aos seus clientes, com equipe técnica altamente treinada e uma rede bem estabelecida de afiliadas e distribuidores em 70 países”.

“Nos últimos meses, estamos muito dedicados ao tema dos cannabinoides, trabalhando fortemente em desenvolver testes de solubilidade e protótipos com nossos excipientes e as moléculas derivadas de Cannabis”, reforça, convidando os interessados a acessar o site da companhia, onde são publicadas com frequência todas as novidades relacionadas a esse tema.

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