Moléculas originalmente desenvolvidas para pesquisas contra o câncer apresentaram atividade contra o Plasmodium falciparum, principal parasita associado às formas mais graves da malária.
Os resultados de testes in vitro realizados na Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo indicam potencial para o desenvolvimento de novos candidatos a medicamentos contra a doença.
A pesquisa avaliou 14 derivados de 6 anilinopurina desenvolvidos originalmente por suas propriedades anticâncer. Os compostos foram testados contra diferentes estágios do P. falciparum e apresentaram atividade tanto na fase assexuada, relacionada à multiplicação do parasita no sangue e às manifestações da doença, quanto na fase sexual, responsável pela transmissão para o mosquito vetor.
A estratégia faz parte de uma abordagem de reposicionamento de fármacos, na qual moléculas desenvolvidas ou investigadas para determinada finalidade terapêutica são avaliadas para outras aplicações. Esse caminho pode acelerar a identificação de candidatos, embora sejam necessárias etapas adicionais de desenvolvimento para determinar segurança e eficácia.
A busca por novas alternativas terapêuticas ganha relevância diante do avanço da resistência do P. falciparum aos antimaláricos existentes. A Agência FAPESP destaca que a resistência a medicamentos como cloroquina e artemisinina reforça a necessidade de identificar novos tratamentos.
Compostos atuam em diferentes fases do parasita
Nos experimentos, a maioria dos derivados apresentou atividade em concentrações nanomolares contra cepas de P. falciparum sensíveis e resistentes à cloroquina. Dos 14 compostos avaliados, 13 também demonstraram atividade contra gametócitos, estágio sexual do parasita relacionado à transmissão entre humanos e mosquitos.
Um dos compostos se destacou pela atividade contra os gametócitos. Após 72 horas de exposição, a sobrevivência desses parasitas caiu para aproximadamente 10,5%. Os pesquisadores observaram ainda aumento da potência do composto conforme o tempo de exposição.
Essa atuação em diferentes etapas do ciclo é relevante porque aponta para duas frentes potenciais. Além de atingir as formas relacionadas à manifestação da doença, os candidatos podem contribuir para bloquear a transmissão do parasita.
Alvo molecular pode orientar novos candidatos
A investigação também buscou compreender o mecanismo responsável pela atividade antimalárica. Os resultados apontaram para a PfHDAC1, uma histona desacetilase essencial para diferentes processos biológicos do P. falciparum.
As análises de relação entre estrutura e atividade mostraram que alterações químicas nos derivados influenciam potência, seletividade e atuação nos diferentes estágios do parasita. Segundo os pesquisadores, essas informações podem orientar o desenvolvimento racional de moléculas mais seletivas para o Plasmodium.
O estudo identificou compostos com características distintas entre os candidatos avaliados. Enquanto um deles apresentou maior atividade contra gametócitos, outros se destacaram pela seletividade ou pela confirmação bioquímica da inibição da PfHDAC1. Os pesquisadores consideram essa classe molecular uma plataforma potencial para o desenvolvimento de uma nova geração de antimaláricos.
Pesquisa ainda está em estágio pré clínico
Apesar dos resultados, os experimentos foram realizados in vitro. Isso significa que ainda não é possível determinar se os compostos terão o mesmo desempenho ou perfil de segurança em organismos vivos.
Entre os próximos passos estão estudos in vivo para avaliar toxicidade, estabilidade e comportamento dos candidatos no organismo. A equipe também pretende investigar a atividade das moléculas contra outras espécies causadoras da doença, incluindo o Plasmodium vivax, predominante no Brasil.
O trabalho foi desenvolvido com apoio da FAPESP e publicado na revista científica ACS Omega. O artigo conclui que os derivados de 6 anilinopurina apresentam atividade antiplasmodial em múltiplos estágios e aponta a inibição da PfHDAC1 como um dos mecanismos envolvidos, estabelecendo uma base para a otimização de novos candidatos a medicamentos contra a malária.
